PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
Quando
há a modificação da estrutura cristalina de um sólido ocorre uma
variação nas propriedades físico-químicas, entre elas estão as
propriedades elétricas e ópticas, dureza, densidade, ponto de
fusão, pressão do vapor, solubilidade e comportamento térmico.
Tendo como consequência a alteração de muitas propriedades
importantes para o fármaco, dentre eles, pode-se destacar: a
velocidade de dissolução que pode ocasionar desvios na
biodisponibilidade, a densidade aparente e verdadeira, a morfologia
do cristal, a compactação e o escoamento do pó, além da
estabilidade química e física.
- BIODISPONIBILIDADE
A
influência do polimorfismo na biodisponibilidade é considerada a
mais importante consequência do fenômeno na área farmacêutica e
ocorre quando existe uma inter-relação entre a velocidade de
dissolução in
vivo e a
velocidade de absorção. Então, a biodisponibilidade é considerada
através da medida da quantidade de medicamento contida em uma
formulação farmacêutica que chega à circulação sistêmica e a
velocidade na qual ocorre esse processo de absorção.
- ESTABILIDADE QUÍMICA
A
concentração plasmática máxima e o tempo necessário para
obtê-la, são os principais parâmetros que desempenham um
importante impacto in
vivo. Deste
modo, a forma mais estável, aquela que possui menos energia livre,
possui menor solubilidade. No qual resulta na maioria dos casos uma
menor velocidade de dissolução e, consequentemente menor velocidade
de absorção.
O
polimorfismo pode ocasionar também alterações na estabilidade
química, principalmente para os compostos com predisposição à
degradação no estado sólido.
A
reatividade do composto químico e sua velocidade de degradação
podem ser alteradas porque as distribuições de carga nas moléculas
de dois polimorfos não são iguais devido a diferentes conformações
e interações intermoleculares.
Além da
alteração na distribuição de carga, os sítios de reatividade
podem ficar mais ou menos expostos de acordo com arranjo espacial das
moléculas na cela unitária.
- INFLUÊNCIAS DOS HÁBITOS CRISTALINOS
Nas
etapas de desenvolvimento também é importante estudar as possíveis
mudanças no hábito cristalino que podem ocorrer devido às
transformações polimórficas, para manter a qualidade das
matérias-primas utilizadas a garantir a produtibilidade do
desempenho das formas farmacêuticas que são produzidas.
A
descoberta de diferentes hábitos de um mesmo composto não
necessariamente significa que se trata de polimorfismos diferentes,
uma vez que o termo polimorfismo se refere as diferenças em relação
a estrutura interna do cristal.
Existem
diferenças no hábito cristalino, que resultam na interação de
inúmeros outros fatores além da estrutura interna, por exemplo, a
inibição ou diferentes velocidades de crescimento de determinadas
faces do cristal durante a cristalização, o grau de saturação da
solução e a temperatura.
TRANSIÇÕES POLIMÓRFICAS
Sabe-se
que um fármaco pode coexistir em duas ou mais fases cristalinas e
formas polimórficas, porém apenas uma fase cristalina é
termodinamicamente estável a uma determinada pressão e temperatura,
e as formas instáveis possuem a tendência em se converter à forma
mais estável. As formas mais estáveis possuem características
como, menor solubilidade, maior ponto de fusão e máxima
estabilidade química. Entretanto, a forma metaestável confere
estabilidade física e química em condições normais do ambiente.
Assim, deve haver cuidado tanto ao realizar o desenvolvimento da
formulação de um medicamento quanto as operações unitárias,
porque é necessário que a forma cristalina não se altere até o
final do prazo de validade.
ASPECTOS REGULATÓRIOS
Com o
objetivo de diminuir os riscos à população diante do importante
fenômeno de polimorfismo e garantir a qualidade dos medicamentos
existem órgãos reguladores para registrar medicamentos inovadores
ou genéricos.
A FDA
publicou o guia mais completo disponível em 2007, no qual aborda
importantes aspectos sobre a qualidade dos medicamentos. O guia
discute o fato de não ser necessário o medicamento genérico
possuir o mesmo polimorfo, afinal o fármaco possui uma mesma
identidade química, entretanto destaca que a empresa tem a
responsabilidade de identificar se a biodisponibilidade do
medicamento é afetada, deste modo deve controlar a forma cristalina.
Além da necessidade de efetuar procedimentos analíticos apropriados
para definir as formas cristalinas.
A ANVISA
segue princípios parecidos com a FDA, porque ela solicita
informações sobre a metodologia analítica na matéria-prima e no
produto final que provavelmente será utilizada para poder registrar
medicamentos genéricos, inovadores ou similares.
APLICAÇÃO
Formulações sólidas é a mais
conveniente, segura e barata, tornando-se a mais comum no âmbito
farmacêutico. Porém, sua eficácia terapêutica está diretamente
relacionada às características do fármaco no estado sólido. Tanto
a estrutura cristalina que é diretamente relacionada ao
polimorfismo, quanto o hábito cristalino (morfologia) e o tamanho de
partícula, possuem uma importância muito grande na área comercial.
A
ampliação dos conhecimentos sobre o polimorfismo e seus compostos
constituintes, bem como o mecanismo de atuação destes em organismos
vivos, nos permitiu aplicar os conceitos vistos durante o curso para
se compreender as potencialidades dessas substancias. Neste sentido,
ao realizar testes físico-químicos, todas as suspeitas de não
efetividade terapêutica notificadas eram provenientes de
medicamentos “similares”, no qual observou-se que não são todos
que apresentam bioequivalência e biodisponibilidade relativa, fato
que justifica seu menor custo comparado aos medicamentos de
“referência” ou “similar”.
A
espectroscopia Raman é uma técnica espectroscópica que visa
observar a estrutura química dos materiais em várias indústrias,
incluindo produtos químicos, produtos farmacêuticos e até
alimentos.
Esta
técnica tem especificidade química elevada e é usada para
diferenciar diversos polimorfos do mesmo composto, por exemplo. Usada
em conjunto com análises de imagens estáticas, proporciona uma
excelente maneira de se descobrir a identidade química de partículas
individualmente dispersas dentro de um fármaco.
Seu
funcionamento é baseado no exame da luz dispersada por um material
ao incidir com um feixe de luz monocromática. Esta luz permite
pequenas trocas de frequência específicas do material que esta
sendo analisado. O efeito de Raman consiste em um ponto
importantíssimo que é o fenômeno inelástico da dispersão da luz,
onde é permitido o estudo de rotações e vibrações moleculares.
A
espectroscopia infravermelha consiste na utilização da
identificação de substâncias através dos grupos funcionais
presentes no material em análise.
Apresenta
grandes quantidades de sinais chamados de banda e é característico
de uma molécula, porém os grupamentos e ligações apresentam
absorções que geram bandas e formato da estrutura da molécula.
Desta forma relaciona absorbância, comprimento de onda que indica a
ocorrência, ou não de absorção pelo material de energia,
associada ao cumprimento de onda é possível identificar grupos
funcionais presentes na amostra.
É
importante escolher a técnica de medidas adequadas ao tipo de
amostra e região da radiação. Diferentes materiais de todos os
estados e formas como, gases, líquidos, sólidos, pastas e gel.
Mediante
a utilização da técnica de espectroscopia infravermelha,
realizou-se teste com amostras disponíveis no mercado de
medicamentos de mebendazol apresentam diferentes polimorfos em sua
composição, no qual se verificou uma interferência na dissolução,
portanto, sua biodisponibilidade também. Nesse caso, foi necessário
avaliar as condições experimentais estabelecidas devido ao fato de
haver diferenças no desempenho de formulações farmacêuticas.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
CAPUCHO,
H.C.; MASTROIANNI, P.C.. Farmacovigilância no Brasil: a relação
entre polimorfismo de fármacos, efetividade e segurança dos
medicamentos. Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada,
2008.
FROEHLICH,
P.E.; GASPAROTTO, F.S.. Mebendazol: identificação das formas
polimórficas em diferentes matérias-primas e medicamentos
(referência e genéricos) disponíveis no mercado nacional. Revista
de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, 2006.
LOBO,
A.O.; MARTIN, A.A.; ANTUNES, E.F.; TRAVA-AIROLDI, V.J.; CORAT, E.J..
Caracterização de materiais carbonosos por espectroscopia Raman.
Revista Brasileira de Aplicações de Vácuo, 2005.
SOUZA,
Jorcen Simon de; FERRÃO, Marco Flôres.. Aplicações da
espectroscopia no infravermelho no controle de qualidade de
medicamentos contendo diclofenaco de potássio. Parte I: Dosagem por
regressão multivariada. Revista Brasileira de Ciências
Farmacêuticas, 2006.
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